输血依赖性β-地中海贫血(TDT)和镰刀型细胞贫血症(SCD)是世界上最常见的单基因疾病，每年约有6万名患者被确诊为TDT，约30万名患者确诊为SCD。此两种疾病都是由血红蛋白β亚基(HBB)突变引起的。HBB基因突变导致TDT，由于β-珠蛋白合成减少(β+)或缺乏(β0)与血红蛋白α和β珠蛋白链之间的不平衡，从而导致无有效的红细胞生成。镰刀型细胞贫血症是HBB点突变的结果，是第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸取代所导致。红细胞在缺氧的状态下可引起变形、溶血、贫血、血管阻塞等症状，导致不可逆的终末器官损伤和寿命缩短。
目前TDT患者的临床治疗方案主要为进行输血和铁螯合治疗，SCD患者通过输血和羟基脲来治疗。最近批准的luspatercept与crizanlizumab治疗，都不能从根本上治愈疾病，也不能完全改善患者临床。
文中描述一例TDT患者及一例SCD患者采用基因编辑技术治疗的临床实验情况。研究中，临床医生会移除一部分患者机体的血液干细胞，并试图使得患者机体的遗传开关发生失活，随后给与患者化疗手段来破坏其机体中发生错误的细胞，将取自自体的经CRISPR-Cas9编辑的可重新激活胎儿血红蛋白生产的CD34+hspc（CTX）重新输注到患者体内。胎儿血红蛋白（由两个α链和两个γ链组成）水平的升高与TDT和SCD患者的发病率和死亡率的改善有关。胎儿血红蛋白的产生受到发育的调节，子宫内产生的γ-珠蛋白的水平在产后随着β-珠蛋白和成人血红蛋白(由两个α和两个β链)的产生增加而降低。TDT或SCD的新生儿和婴儿因胎儿血红蛋白水平仍很高通常无症状，在出生后一年内出现症状，此时胎儿血红蛋白合成下降(图A)。TDT或SCD患者如果遗传了胎儿血红蛋白的持续性，即胎儿的表达持续到成年期，则很少或不会发病。全基因组关联研究已确认单核苷酸多态性(SNPs)与成人胎儿血红蛋白表达增加有关。这些snp中的一些位于2号染色体上的BCL11A，BCL11A是一种含锌指的转录因子，抑制红细胞中γ-珠蛋白和胎儿血红蛋白的表达;与胎儿血红蛋白相关的SNPs是红系特异性增强子，我们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在红细胞特异性增强子BCL11A区域，在造血干细胞和祖细胞(HPCS)中下调BCL11A的表达，恢复γ-珠蛋白的合成，并重新激活胎儿血红蛋白的表达。给药CTX后的12个月时间里，这两例患者的胎儿血红蛋白水平都出现了早期、大量和持续的增长，pancellularity超过99%。造血干细胞中经CRISPR-Cas9编辑后的BCL11A，具有高水平的胎儿血红蛋白表达，消除了患者血管阻塞发作或需要输血的情况。结语
研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑增强了镰刀型细胞贫血症患者机体中胎儿血红蛋白(fetalhemoglobin)的表达。目前这两例患者在临床试验中获得了成功，但这些早期结果对于其他TDT和SCD患者的通用性还有待确定。报告的初步结果支持了CRISPR-Cas9基因编辑方法治疗遗传疾病的进一步实验测试。左旋多巴治疗3名中国酪氨酸羟化酶(TH)缺陷型儿童的疗效观察脊髓型肌萎缩（SMA）治疗SNSP继FDA后再获EMA治疗囊性纤维化孤儿药资格认定孤儿药基因疗法有望治疗共济失调多外显子跳跃治疗DMD，一个更好的选择？10年丰富临床服务经验分子遗传学检验领导品牌提供全技术平台解决方案基于人工智能的生物信息分析体系内容丰富贴近临床的检测报告业内最短的报告周期专业的遗传咨询服务体系北京康旭医学检验所海淀区杏石口路益园文创基地C区10号楼-转