全球CRISPRCAS9疗法全景图 - 地中海贫血

TUhjnbcbe - 2020/12/23 19:02:00

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诺贝尔奖（瑞典语：Nobelpriset，英语：NobelPrize）是指根据诺贝尔年的遗嘱而设立的五个奖项，包括：物理学奖、化学奖、和平奖、生理学或医学奖和文学奖，旨在表彰在物理学、化学、和平、生理学或医学以及文学上“对人类作出最大贡献”的人士；以及瑞典中央银行年设立的诺贝尔经济学奖，用于表彰在经济学领域杰出贡献的人。年10月，瑞典斯德哥尔摩：天气已然转冷，偶尔一阵冷雨飘过，路上的行人不禁握紧了手中的雨伞，或者竖起了大衣的领子。而赶上阳光明媚的时候，三三两两的人们出门郊游，行走在如油画般的森林里。虽然一年一度的诺贝尔奖评选已经开始，这里依然安静。10月7日，诺贝尔奖委员会宣布，将年的诺贝尔化学奖授予法国科学家埃埃马纽埃尔·卡彭蒂耶和美国女科学家珍妮弗·杜德纳，以表彰她们在基因编辑领域做出的重要贡献。现在，就让我们一起了解一下这个被称为“基因魔剪”的伟大技术以及他们在临床治疗上的进展。CRISPR-CAS9技术发展进程在介绍本文的主角——CRISPR之前，我们首先了解下基因编辑领域的另外两大利器——ZFN和TALEN。（1）ZFN锌指核酸酶（zinc-fingernuclease，ZFN）又称锌指蛋白核酸酶，是第一个使用定制DNA核酸内切酶的基因组编辑策略。年12月，SangamoTherapeutics宣布启动评估SB-FIX的I/II期临床试验，对SB-FIX的第一个患者进行给药，实现了全球首个利用ZFN技术在B型血友病患者体内基因组的编辑试验。ZFN技术诞生于年，是一种人工合成的限制性内切酶，由锌指DNA识别结构域与限制性内切酶的DNA切割结构域融合而成。通过设计锌指DNA结合结构域来靶向定位于不同的DNA序列，ZFN可以结合于基因组中的靶序列，并由DNA切割结构域对靶序列进行切割，从而敲除某个基因或某段序列和/或插入新的基因或某段序列。DNA识别结构域含1～3个锌指蛋白，每个锌指蛋白可以结合一个DNA上的碱基三联体，如GAC，ATA等，几个锌指蛋白串联，可以实现对特异DNA序列的识别；两个DNA切割结构域临近时可以产生核酸内切酶活性，将结合的DNA切割开。ZFN技术相关的专利主要由美国Sangamo公司持有，该公司在ZFN基因编辑技术上深耕20余年，获得了包括锌指蛋白设计、筛选、优化、实验室及临床应用等多项专利。依托于技术优势，Sangamo在全球范围内开展了广泛的合作：

Sangamo与Pfizer就A型血友病基因疗法以及就神经元疾病基因疗法达成两次合作

年5月，Sangamo与Pfizer就一款A型血友病基因疗法签署了独家全球协作和许可协议，交易金额达5.45亿美元；年1月，双方又针对锌指转录因子（ZFP-TFs）基因疗法治疗C9ORF72基因突变项目进行合作，交易金额包括万美元的预付款及1.5亿美元的里程碑付款，总额1.62亿美元。

Sangamo与Sanofi子公司Bioverativ合作推进血红蛋白病基因疗法

年5月，Sangamo和Bioverativ合作，共同研发基于ZFN基因编辑技术的自体细胞疗法BIVV治疗镰状细胞病，美国FDA也已接受BIVV的IND申请，目前BIVV项目处于1/2期临床阶段。

Sangamo与Shire合作开发亨廷顿氏病基因疗法

Sangamo与Shire（后被武田收购）合作，共同改造ZFP-TF，用于选择性靶向mHTT基因并抑制其转录从而治疗亨廷顿病（HD）。年，该项目取得了不错的临床前数据，后续武田将负责所有临床开发活动，包括提交研究性新药IND申请等。

Sangamo与Gilead子公司Kite合作开发下一代自体和异体细胞疗法

年年初，Sangamo与Kite签署协议，Sangamo授权Kite使用ZFN技术进行基因修饰，以开发下一代细胞疗法，用于不同癌症的自体和异体治疗。Sangamo将获得1.5亿美元的预付款，此外，还有资格获得高达30.1亿美元的潜在里程碑付款（基于使用Sangamo技术的10多个产品的研发、监管和推广里程碑的实现）。

Sangamo与Biogen合作开发神经系统疾病领域项目

年2月，Sangamo与Biogen签署了一项全球许可合作协议，合作开发并商业化包括ST-用于包括阿尔茨海默症在内的多种tau蛋白相关疾病等多个神经系统疾病领域项目。按照此次协议，Sangamo将获得3.5亿美元的预付款，此外，还有潜在的高达23.7亿美元的其他开发、监管和商业里程碑付款。

Sangamo与Novartis共同开发基因调控疗法

年7月，Sangamo与Novartis公司签署了一项全球许可合作协议，利用Sangamo的基因组调控技术——锌指蛋白转录因子（ZFP-TFs），开发和商业化基因调控疗法，用以解决包括自闭症谱系障碍和其他神经发育障碍在内的三个神经发育过程相关的疾病。基于自主研发和广泛的合作，Sangamo构建了丰富的产品线。

▲图1Sangamo的产品管线

（来自：Sangamo