β-地中海贫血是全球范围内最常见的遗传性血红蛋白疾病之一，成人患者目前的治疗手段有限，主要为终身定期输注红细胞和袪铁治疗，但长期以来存在着血源紧张、患者依从性差、经济负担重等诸多局限。
在最近结束的EHA大会上，全球首个红细胞成熟剂——罗特西普携BEYOND研究初步结果和BELIEVE研究事后分析结果再度惊艳亮相。继先前的BELIEVE研究初步结果后，这也是罗特西普近年来在成人β-地中海贫血药物治疗领域取得的又一系列重磅突破，有望为这一整体负担较为沉重的疾病领域带来全新的希望。
在此，医脉通有幸邀请到国内地中海贫血治疗领域的权威专家，广西医院赖永榕教授，深入解读成人β-地中海贫血创新治疗最新进展与研究成果，以飨读者。
赖永榕教授
医学博士、博士生导师
广西医院大内科副主任、血液科主任
中华医学会血液学分会全国常务委员
中国医师协会血液科医师分会全国常务委员
广西血液病学会主任委员
承担国家自然科学基金4项及教育部课题1项
获广西科技进步奖5项（一等奖1项；二等奖1项；三等奖3项）
发表科研论文余篇
全球首个红细胞成熟剂罗特西普有望突围地贫输血治疗瓶颈
β-地中海贫血（后称：β-地贫）是全球范围内最常见的遗传性血红蛋白疾病之一。对于中重度患者而言，目前唯一可根治方式为造血干细胞移植，但存在年龄限制，移植手术通常建议在8岁前完成，16岁以上患者移植的成功率偏低。对于无法接受移植的患者来说，需要接受规范化输血及祛铁治疗。患者一般可分为输血依赖型（TDT）和非依赖型（NTDT），两者的共同点是大部分患者的基本支持治疗都是输血和定期的袪铁，但两者输血的频率、袪铁药物治疗的量有一定的差异。
赖永榕教授介绍称，β-地贫面临着非常严峻的输血困局。尽管国内指南对地贫患者的输血指征作了推荐（例如，重度地贫患儿Hb9g/dl时即需进行输血，以满足生长发育需要），但现实中，输血治疗往往受制于血源紧张，难以保障规律、达标的输血。此外，长期输血也会造成铁过载、感染等并发症风险。因此，患者治疗依从性较难保证。
面对如此困局，全球首个红细胞成熟剂罗特西普的出现带来了新的“脱贫”希望，通过促进晚期红细胞生成，有效减轻成人β-地贫患者的输血负担。赖教授介绍道，罗特西普是一种人工设计的融合蛋白，作用于红细胞成熟的晚期（红系成熟）阶段，通过与特定TGF-β超家族配体结合，从而减少β-地贫患者红细胞前体中异常的Smad2/3通路信号传导，解除该通路对红细胞成熟的抑制，产生促进红细胞成熟的效果（图1）。
图1：罗特西普的作用机制
重磅研究BEYOND惊艳EHA罗特西普有望成为成人NTDT治疗优选
今年EHA大会上，罗特西普用于成人NTDT治疗的BEYOND研究入选大会主席论坛，并以口头报告形式发布了初步结果。
BEYOND1是一项II期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，共例患者以2:1比例随机接受罗特西普1mg/kg（可调至1.25mg/kg）或安慰剂治疗，每3周皮下注射一次，治疗≥48周。两组患者均接受最佳支持治疗，包括输注红细胞和祛铁治疗。研究的主要终点为在未输注红细胞的情况下，从第13-24周连续12周的时间内，平均Hb较基线增加≥1.0g/dL的患者比例。次要终点包括在第1-24周内保持未输血且在第13-24周Hb较基线增加≥1.5g/dL的患者比例，以及NTDT患者报告结局中的疲劳和虚弱（NTDT-PROT/W）评分的平均值变化（图2）。
图2：BEYOND研究设计
显著提升成人NTDT患者Hb水平，
改善生活质量
BEYOND研究主要终点结果表明，罗特西普组有77.1%的患者达到了研究主要终点，即从第13周到24周的连续12周的时间间隔内，在未输注红细胞的情况下，平均Hb较基线增加≥1.0g/dL，而安慰剂组这一比例为0%（P0.）。在Hb8.5g/dL或Hb≥8.5g/dL的人群中，罗特西普组分别有72.7%或82.9%的患者达到主要终点，安慰剂均为0%（图3），提示无论患者的基线Hb状况，罗特西普均可提升大多数患者Hb水平。
图3：BEYOND研究主要终点
在次要终点方面，在第13-24周内，罗特西普组有52.1%的患者平均Hb升高≥1.5g/dL，安慰剂组这一比例为0%（P0.）（图4）。罗特西普组有89.6%的患者在1-24周内保持无输血，而安慰剂组为67.3%（P=0.）。罗特西普组患者基于NTDT-PROT/W评估的生活质量改善与Hb水平的改善相关。
图4：BEYOND研究，13-24周内平均Hb变化水平
赖教授指出，BEYOND研究中，罗特西普治疗可让70%以上的患者Hb水平提高至少1.0g/dL，且近90%的患者可实现连续24周摆脱输血。对于这部分原先每次出现贫血症状后即需要输血的患者，罗特西普提高Hb和减轻输血负担的效果意义重大，意味着每三周皮下注射一次即可有效降低贫血、铁过载及输血并发症的发生率，也大大减少了患者就诊、输血、袪铁治疗的时间和频次，对于整体生活质量而言可带来质的改善。这一结果也提示，罗特西普可能尤其适用于NTDT患者。
安全性良好，不良反应可耐受
安全性方面，罗特西普整体耐受性良好，最常见不良事件的为骨痛、头痛和关节痛。在接受罗特西普治疗的患者中，没有恶性肿瘤或血栓事件的报道（表1）。
表1：BEYOND研究安全性
赖教授谈道，目前的临床中，对于NTDT患者，常使用药物诱导治疗配合改善贫血。以常用的沙利度胺为例，不仅副作用相对较多，且其长期安全性有待进一步研究。相比之下，罗特西普在研究中的不良反应发生率和程度均可接受，且无恶性不良事件报道，整体令人满意的安全性是其另一大重要优势。综合BEYOND研究中的疗效和安全性两方面因素考虑，对于NTDT患者，罗特西普可能是目前最好的治疗选择之一。
经典研究BELEVE再添新证罗特西普可为成人TDT患者带来多重获益
除了针对NTDT患者的BEYOND研究，罗特西普还有另一项针对TDT患者的III期临床研究BELEVE也在今年EHA公布了两项事后分析。
BELIEVE3是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在评估罗特西普+最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂+BSC对需要定期输注红细胞的成人β-地贫患者的疗效与安全性。共例患者以2:1比例随机接受罗特西普1mg/kg（可调至1.25mg/kg）或安慰剂治疗，每3周皮下注射一次，治疗48周。研究主要终点为在治疗第13至24周红细胞输注负担较基线下降≥33%（且至少下降2个单位）的患者比例（图5）。
图5：BELEVE研究设计
显著改善成人TDT患者对输血的依赖
既往报道的BELEVE主要终点结果表明，罗特西普组有21.4%的患者在治疗第13至24周红细胞输注负担较基线下降≥33%（且至少下降2个单位）,是安慰剂组的近5倍（4.5%）（图6）。并且，罗特西普治疗组的整体不良反应可控，主要为骨痛和关节痛等。
图6：BELEVE研究主要终点
赖教授分享道，从流行病学角度来讲，国内大部分β-地贫患者都属于TDT，临床上主张进行造血干细胞移植，这也是目前唯一可以根治的方法。但造血干细胞移植并不适合所有患者，患者年龄越小效果越好。
长远来看，实现覆盖更广泛人群的干细胞移植技术是临床努力的目标；但也应认识到，对于现阶段不适合进行移植的成人TDT患者，每个月需要输注一到两次红细胞才能维持生命，不仅极大地消耗了血液资源，且长期输血、袪铁治疗大大影响患者生活质量，患者几乎丧失劳动能力，也造成了沉重的经济负担。
罗特西普可以使20%以上的患者输血频次降低1/3，同时减少了患者的输血量，在整体减轻患者输血负担的同时也可一定程度缓解当前血源紧张的问题。考虑到我国当前血液资源较为短缺的现状，罗特西普在获批后无疑将成为中国TDT治疗的重要补充和助力。
24周内未应答患者，
继续接受罗特西普治疗仍可获益
根据本次EHA公布的BELIEVE研究第一项事后分析3，未对罗特西普产生应答的患者（定义为13-24周时，输血负担下降未达到33%（且至少2红细胞单位）的患者）在继续接受罗特西普治疗直至48周，对比安慰剂仍可带来一系列临床获益：
1输血量减少
68.7%的这部分患者在第25-48周期间实现了后续红细胞输注单位数的减少，每24周的平均红细胞输注量下降1.85单位，而安慰剂组为26.8%/上升0.21单位
2输血次数减少
这部分患者在第25-48周期间，红细胞平均输注次数对比基线下降0.38次/24周，而安慰剂组增加0.14次/24周
3铁负荷降低
59.5%的这部分患者在第25-48周期间取得了血清铁蛋白较基线水平的下降，而安慰剂组为37.1%
4通过后续治疗达到应答目标
在整个治疗阶段，罗特西普组73%的患者实现了任意12周内输血负担较基线下降33%（至少2红细胞单位），而安慰剂组为34%
该分析对罗特西普这一新型药物在较长时间内持续给药的疗效作了进一步探索。结果提示，罗特西普可能是一种需要长期给药的药物，经过48周的用药后，取得应答的患者比例显著提高，坚持用药或可为患者带来最大程度的获益。
不同基线红细胞输注负担患者均可获益
另一项分析4考察了BELIEVE研究中，罗特西普对于不同基线红细胞输注负担患者，在减少累积红细胞输注单位和输注次数方面的获益。结果显示：
无论基线红细胞输注负担水平如何，治疗48周期间，罗特西普应答者红细胞输注单位和次数均显著减少(图7)
图7：BELEVE研究，治疗48周期间红细胞输注单位和次数
无论基线红细胞输注负担水平如何，与无应答者相比，治疗周期间，罗特西普应答者红细胞输注单位和次数明显更少(图8)
图8：BELEVE研究，治疗周期间红细胞输注单位和次数
上述结果提示，罗特西普用于TDT患者，获益不受基线输血负担限制，且表现出长期持续性。
采访最后，赖教授总结道，综合BEYOND和BELEVE研究的结果来看，罗特西普用于成人β-地贫患者，无论是TDT还是NTDT，均在治疗贫血和降低输血量方面带来了多重获益，其安全性优势也尤为突出。目前，罗特西普已在美国、欧盟、加拿大等地获批治疗成人β-地贫TDT患者，是这部分患者近十年来的首个治疗新选择。今年初，罗特西普也已被中国CDE纳入了优先审评。非常期待该创新药物能尽快惠及中国患者，降低输血负担，同时为缓解血源紧张带来积极社会意义。
参考文献：
1.EHA.PresentationNumberS.
2.MDomenicaCappellini,etal.NEnglJMed.Mar26;(13):-.
3.EHA.PresentationNumberEP.
4.EHA.PresentationNumberEP.
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