文献解读
HighdiagnosisratefornonimmunehydropsfetaliswithprenatalclinicalexomefromtheHydrops-YieldingDiagnosticResultsofPrenatalSequencing(HYDROPS)Study发表时间：年3月8日影响因子：IF=9.
研究背景
当前，已有多项研究评估了在不同临床指征下产前外显子测序的诊断率，但只包括少数非免疫性胎儿水肿（NIHF）病例。例如在PAGE的研究中，仅9%水肿表型的胎儿得到诊断。最近，使用更广泛NIHF定义（包括单一胎儿体腔异常积液）的例病例，得到了29%的综合诊断率；其中在77个存在两处及两处以上异常积液的胎儿中具有更高的诊断效能（34%）。本研究由托马斯·杰斐逊大学的研究学者，对在年1月至年7月期间招募的来自全美国14个州，经实验室检查未查明病因的22个NIHF病例进行前瞻性家系外显子检测。
研究方法
纳入标准
第一次超声检查被诊断为胎儿水肿，且经实验室检查未查明NIHF病因。
采用严格的表型描述进行NIHF诊断，包括至少以下两处异常：皮肤水肿、腹腔积液、胸腔积液或心包积液。
仅颈部透明层厚度增加、单一胎儿体腔异常积液，不做为NIHF入组标准。
羊水过多和胎盘增厚，不做为NIHF的诊断依据。
所有病例均有标准的阴性检查结果，包括：感染检测（细小病*、巨细胞病*、弓形虫感染和梅*）结果、同种免疫性溶血性贫血、胎母输血综合征和染色体疾病诊断结果。
外显子测序及数据分析
采用AgilentV6探针进行捕获测序，测序数据与hg19参考基因组进行比对。CNV分析软件对至少三个外显子及以上的缺失重复进行分析，并只报告与表型相关的CNVs。变异位点参考gnomAD、HGMD、ClinVar数据库，并依据ACMG指南进行评级。
研究结果
样本统计
NIHF胎儿平均孕周23.6w，母亲与父亲平均年龄分别为29.6岁和31.2岁；
22例NIHF病例中，有2例检测到小片段的意义未明CNV(12q13的22kb重复,17q24的35kb缺失)，但经临床诊断认为与NIHF无关；
9例(41%)NIHF病例发生胎儿宫内死亡(IUFD)。13例没有IUFD的病例中，3个家庭在测序结果返回之前选择终止妊娠。其余10名活产婴儿中，有6名(60%)患儿在出生后第一个月内死亡。
表1人群特征统计
诊断结果
11例(50%)NIHF胎儿得到明确诊断，其中包括8例显性遗传性疾病(7例常染色体和1例x连锁)和3例由纯合或复合杂合变异造成的常染色体隐性疾病；
确诊疾病类型包括4例努南综合症(PTPN11、RAF1、RIT1、RRAS2),3例肌肉骨骼疾病(RYR1、AMER1和BICD2),2例先天性代谢异常疾病(涎酸贮积症和多发性硫脂酶缺乏症),1例歌舞伎综合征和1例先天性贫血(KLF1)；
诊断为多发性硫脂酶缺乏症(MSD)的病例由SUMF1基因纯合变异引起，同时该病例还存在IDUA基因上意义未明（VUS）的复合杂合突变，但考虑到其明确诊断，VUS被认为可能并不致病；
努南综合征胎儿的突变位点来自于其未确诊的母亲。随后，该孕妇被转诊进行心脏病筛查但心电图显示正常；
这些确诊病例中，只有歌舞伎综合征婴儿生存超过一个月。
表2HYDROPS研究中使用产前外显子测序（pES）分子诊断结果
可能诊断/未确诊结果
5例(22.7%)NIHF得到可能诊断结果，包括3例发现与已知的NIHF相关基因VUS位点，两例发现尚未报道与NIHF相关，但可导致严重儿童期综合征的候选基因的新发突变位点；
2个病例可能由PIEZO1基因的复合杂合VUS变异位点致病，其中NIHF-01的PIEZO1p.ArgHis和NIHF-18的PIEZO1p.ArgTrp两个突变被报道与口形红细胞增多症（AD）相关。对父母采外周血进行血液评估，其结果显示正常。构成复合杂合的其他变异位点其人群频率在0.07%~0.4%之间，由于过于罕见，故不排除在水肿胎儿中的可能致病性；
与粘多糖贮积症相关的复合杂合VUS位点，其中一个位点曾在MPSVII的病例中被报道，另一个位点被预测为有害突变。由于胎儿宫内死亡，无法通过生化分析对病例进行最终确诊；
在候选基因中，HSPB1的变异位点预测为功能丧失，该位点在一个接受破伤风疫苗接种后患有严重进行性运动神经病变的婴儿中报道，且在具有轻度症状的父亲中也发现携带该变异。本研究中无破伤风疫苗在怀孕期间接种报告。考虑到临床表现广泛性，以及婴儿期发病特征，该已知致病变异位点被认为与胎儿运动障碍和胎儿水肿相关；
未确诊的6例病例中，有5例未发现致病变异。1例发现IDUA基因中存在已报道的与常染色体隐性遗传MPSI相关的1个致病变异，但另外一个点没有找到。由于胎儿死亡，未进行生化检测，因此该病例未得到诊断。
数据重分析
在少数情况下，临床实验室在新增额外的表型分析后升级了位点评级；
涎酸贮积症的变异最初被评级为VUS，但在生化确认后被重新归为可能致病；
被评级为VUS的BICD2变异在超声检查提示胎儿运动障碍，符合神经肌肉疾病的诊断后被升级为可能致病；
NOTCH1变异最初未被报告，但随后胎儿超声检查发现心脏异常又进行重新分析。
遗传病因分类
通过对NIHF单基因病病因的系统回顾对和NIHF相关文献报道的基因证据进行了分类。使用同样的标准，本研究认为RRAS2具有强有力的证据与NIHF相关。AMER1和HSPB1因新的分子证据在本研究中首次报道与NIHF相关。由于变异位点评级为VUS，NOTCH1是一个与NIHF相关的候选基因。所有其他确诊病例的变异位点均有多个已发表的NIHF报道和导致NIHF的有力证据；
在之前对导致NIHF的遗传疾病分类中，由于研究偏倚性，无法评估不同疾病引起NIHF的相对频率。本研究的小规模病例，由某些单基因病更常见，不同病因的频率并不是均匀分布的(图1b)，需要更大的队列来更好地评估这种分布。
图HYDROPS研究中单基因病种类分布
研究结果
本研究对22个非免疫性胎儿水肿（NIHF）家庭进行家系外显子检测，共得到11个(50%)诊断结果和5个(22.7%)可能诊断结果。诊断病例包括努南综合征、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病、歌舞伎综合征和先天性贫血
NIHF的病因确定可以辅助预测婴儿的预后和未来怀孕的复发风险。经标准实验室检查后，ES可为NIHF提供较高的诊断效能，应在检查中加以考虑。
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