年11月8日，Celgene及合作方AcceleronPharma联合联合宣布，FDA批准了其在研产品REBLOZYL（luspatercept-aamt）用于治疗需要定期输注红细胞（RBC）的成人β-地中海贫血患者的贫血。虽然luspatercept-aamt不作为需要立即纠正贫血的患者的红细胞输注替代品。但是luspatercept-aamt是第一个也是唯一一个FDA批准的红细胞成熟剂，代表一种新的治疗方法，通过调节晚期红细胞成熟来帮助患者减轻红细胞输注负担，同时也是欧美市场批准的第11款Fc融合蛋白药物。
▲欧美市场批准的Fc融合蛋白
luspatercept是ActRIIB与IgGFc组成的融合蛋白，ActRIIB属于的TGFβ超家族的受体。TGFβ超家族在体内细胞及组织的生长、分化及重建修复方面具有重要作用。同时TGFβ超家族有超过30个配体及12个受体，因此在其信号通路上的研究颇为多样性，同时也为Fc融合蛋白的开发提供了可能性。
特别值得注意的是，激活素Activin为细胞间信号传递分子,系生长因子TGFβ超家族的成员，ActRIIB拮抗情况下抑制异常的Smad2/3下游信号，有效促进骨髓幼红细胞系的细胞向红细胞分化，这个作用机制不同于在红细胞生成的早期增殖阶段起作用的红细胞生成素EPO。
▲Luspatercept的结构与功能
luspatercept的批准是基于一项在三期临床BELIEVE研究，该研究在接受luspatercept治疗后患者达到了红细胞反应的主要终点，具有高度统计学意义的改善。与安慰剂相比，红细胞（RBC）输血负荷至少比基线降低了33％，在第13周至第24周的连续12周的方案定义期间减少至少2个单位。患有β-地中海贫血这种遗传病的人通常需要每月输血来预防致命性贫血。更重要的是，他们还需要铁螯合疗法来排除输血可能导致的铁负荷，铁的堆积往往是这些患者的主要窒息原因。
▲Luspatercept三期临床结果
安全性方面，接受Luspatercept治疗的患者中有15.2％（n=34/）出现严重的治疗后不良事件（TEAE），而对照组为5.5％（n=6/）。治疗组中13.9％（n=31/）的患者出现危及生命的TEAE，而安慰剂组为10.1％（n=11/）。治疗组中三种最常见的3/4级TEAE是贫血（3.1％），肝脏铁浓度增加（2.7％）和血液中过量的尿酸（2.7％）。
地中海贫血又叫珠蛋白生成障碍性贫血，由于基因缺陷导致患者缺乏血红蛋白而造成贫血，分为α型和β型。α型地贫绝大部分和轻型β型地贫只会出现轻度贫血，但重型的β地中海贫血依赖于频繁的输血。重型β地贫目前没有已获批的治疗药物，根治的方法只有通过造血干细胞移植。截至年，地中海贫血发生在约2.8亿人中，约,人患有严重疾病。它最常见于意大利人，希腊人，中东人，南亚人和非洲人后裔，以及我国的华南地区。
对于长期输血的病人，需要铁螯合疗法，如诺华公司的口服铁螯合剂Exjade和Jadenu，用于排出体内多余的铁。以地中海贫血患者为例，胃肠道对铁的吸收过多，加上长期输血可导致血色病。这是由于过多的铁随输血进入患者体内，而机体排泄铁的能力较恒定，铁负荷过度累及器官或组织，形成纤维化病变，影响器官的功能甚至致死。目前重度缺陷型贫血患者，如地贫、MDS和镰刀型细胞贫血，一般都采用输血治疗辅以EPO等，luspatercept的出现将带来新的药物机理。
目前luspatercept还在骨髓增生异常综合征（MDS）及骨髓纤维化MF引起的贫血并发症方面进行研究。Acceleron和Celgene之间关于这种贫血症药物（最初被称为ACE-）的合作最早可以追溯到7年前，当时Celgene为此支付了万美元，里程碑付款达到了2.17亿美元。
TGF-β超家族配体及其受体存在着成为多种药物靶标的潜力，能够为患病细胞和组织的生长和修复提供有效的治疗方法。Acceleron独特的筛选平台目前已筛选出约30种不同的蛋白质配体，另一款结构与Luspatercept类似的Sotatercept也是一种TGF-β蛋白超家族的配体陷阱正在进行开发。Sotatercept能够增加骨矿物质密度、减少血管系统中的钙化阻塞，同时也有促成红细胞形成的效果。通过对纠正BMP配体-BMPRII受体的信号缺陷，被用于治疗肺动脉高压PAH。
▲Sotatercept阻断激活素Activin的引起的信号通路，使BMP的信号再平衡
此外随着肿瘤免疫疗法及多功能抗体的持续进展，Fc融合蛋白、抗体细胞因子疗法广泛得到
